La genética del síndrome de Kabuki

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Todas las células de nuestro organismo contienen un conjunto completo de cromosomas y genesi idénticos. Entonces, ¿en qué se diferencian unas células de las otras? ¿Qué hace que algunas de nuestras células se conviertan en músculo y otras en piel, por ejemplo? Esto se debe a que sólo algunos de los genes de cada célula «se activan» o «se expresan». Es decir, aunque la sangre, las hormonas, los huesos y el corazón comparten los mismos ladrillos–o sea, los genes–, sólo unos cuantos de ellos «se activan» en cada sistema. Esto es interesante, ¿no?

DNALa mayoría de nosotros no tiene un deseo insaciable de entender cómo funciona la genética, pero todos tenemos al menos cierta curiosidad acerca de la composición de nuestro organismo y de su funcionamiento. Esto mayormente se da cuando algo en nuestro organismo no funciona a la perfección.

Vamos a comenzar con el ADN , que es el elemento más pequeño y más básico de nuestro organismo. El ADN se compone de cuatro bases nitrogenadas (adenina, citosina, guanina y timina), cada una representada por la letra inicial de sus nombres. Dichas bases se emparejan entre sí y se adhieren a moléculas de azúcar y fosfato para luego formar elementos semejantes a una escalera espiral. Véase la figura 1.

Los genes son del largo de las espirales de ADN. Los humanos contamos con 25.000 genes, aproximadamente. Las escaleras de ADN forman un código similar a nuestro alfabeto. En realidad, es un código muy similar a nuestro abecedario, en el que se leen tres letras a la vez para producir aminoácidos. Imagínese que los aminoácidos son como las palabras en una oración. El código de ADN se lee de manera similar a nuestro sistema alfabético, en el que, por ejemplo, sabemos que la combinación de letras o-l-a significa las ondas que se forman en el mar; pero esas mismas letras, al cambiarlas de orden, l-o-a, por ejemplo, aluden a otro concepto, en este caso, a ciertas obras dramáticas breves. Puesto que en el código de ADN existen cuatro letras diferentes (A, C, G y T), éstas pueden formar 64 combinaciones diferentes. Sin embargo, existen únicamente unos veinte aminoácidos, lo que significa que distintos códigos de ADN pueden producir el mismo aminoácido. Algunos de ellos actúan como puntuación para las oraciones, en las que marcan cuando una oración comienza y cuando termina. Véase la figura 2.

Un ejemplo de una cadena de aminoácidos puede ser la siguiente: CAT ATT GCA GAT TGT.

Utilice la rueda de decodificación del ADN que se presenta a continuación para ver cuál sería su cadena de aminoácidos. Empiece en el interior de la rueda y avance hacia afuera, hacia el segundo anillo, donde se encuentra la siguiente letra, y así sucesivamente hasta que llegue al anillo exterior, para así encontrar el nombre de su aminoácido.

 

El código descifrado debería de ser el siguiente: histidina-isoleucina-alanina-ácido aspártico-cisteína.

Las proteínas se componen de muchos aminoácidos; imagínese que éstas son el equivalente de las oraciones. Las proteínas realizan la mayor parte de las funciones esenciales de las células. Como hemos dicho antes, algunas proteínas generarán músculo; algunas funcionarán como enzimas reguladoras de procesos hormonales, entre otros procesos químicos; y otras se encargarán de regular los propios genes.

Sólo alrededor del 1% de nuestro ADN está codificado en genes, los cuales a su vez forman proteínas. Al resto se lo conoce como ADN no codificante, del cual aún no se conoce lo suficiente. Se cree, sin embargo, que es uno de los factores que influye en el proceso mediante el cual las células saben cuándo «activar» o «desactivar» determinados genes.

 

Los cromosomas se componen de muchos genes. Los seres humanos tenemos 22 pares de cromosomas y un par extra que determina nuestro sexo. Véasechromosome la figura 3.

Como repaso: el ADN se compone de 4 bases nitrogenadas que, junto con las moléculas de azúcar y fosfato, forman las «escaleras». Los genes consisten en escaleras de ADN que están comprimidas en paquetes denominados cromosomas.

Para producir aminoácidos («las palabras»), además de comienzos y paradas («la puntuación»), el ADN se constituye en grupos de tres bases («las letras»). Muchos aminoácidos juntos forman las proteínas («las oraciones»), que a su vez conforman los genes («párrafos o capítulos»). Las proteínas se encargan de terminar de crear nuestro cuerpo (¡y así la historia llega a su fin!)

¿Y qué sucede cuando se presentan enfermedades o síndromes? A veces una de las letras del ADN se intercambia por otra. Todos portamos algunos de estos errores. Pero, ¿por qué no todos padecemos algún síndrome? Pues, ¿recuerda que las cuatro letras del ADN pueden ser codificadas en 64 combinaciones posibles (4x4x4x4), pero sólo se pueden producir unos veinte aminoácidos diferentes? Lo que sucede es que algunas combinaciones son resistentes a la presencia de uno de estos defectos. Por ejemplo, cuando la letra T se intercambia por una A en el codón GCT, la proteína resultante sigue siendo la misma, ya que tanto el código del codón inicial (GCT) como el del codón nuevo (ACG) codifican el mismo aminoácido (véase el decodificador de ADN). Otras combinaciones defectuosas pueden acarrear consecuencias muy graves. El intercambio de una A por una T en un gen de la hemoglobina ocasiona la grave enfermedad sanguínea denominada anemiai de células falciformes. A manera de ejemplo ilustrativo, la idea es la siguiente: No hay problema si Jane, una camarera, falta al trabajo, porque Mary la puede remplazar, y Jack a su vez puede remplazar a Mary, ya que todos ellos han realizado las tareas del otro anteriormente. Sin embargo, si Jessica, una cirujana ortopédica, no se presenta al trabajo, no se puede conseguir que la enfermera de urgencias la remplace. Además, se pueden presentar otras anomalías, tales adiciones u omisiones de una parte de la secuencia de ADN.

El análisis del cariotipo , o análisis cromosómico de la sangre, es un estudio de los cromosomas. Para su análisis, a las células se les aplica una sustancia colorante y luego se las examina con microscopio para analizar el tamaño, la forma y el número de cromosomas en la muestra. Piense en esto como si se tratara de una observación de la Tierra desde un satélite; se podrá observar claramente si algún continente o algún país ha cambiado de forma.

El análisis de micromatrices permite que los científicos observen los cromosomas y miren los genes más de cerca. Los diferentes tipos de estos análisis permiten detectar diferentes cosas, tales como inserciones u supresiones de material genético, además de que permiten comparar la expresión (si los genes están «activados» o no) de una muestra sana frente a la de una que no lo esté. Imagínese ahora que se trata de una toma desde un satélite con un telescopio tan poderoso que le permite ver ciudades.

La secuenciación genética selectiva permite a los científicos observar muy de cerca nuestro ADN para detectar pequeños cambios en la secuencia (o «letras») del ADN. Imaginémonos ahora que se trata de un satélite que nos permite ver casas individuales.

La mayoría de las personas con el síndrome de Kabuki obtendrán resultados normales en los análisis cromosómicos. El «error» se encuentra en una «letra» –es decir, en una casa, y no en todo un continente–. A pesar de que el cambio es «pequeño», éste no debería ser malinterpretado como un error leve, sino tan sólo como uno que era difícil observar hasta hace poco. Que cada vez podamos ver elementos más pequeños de nuestro organismo y la mayor comprensión que tenemos de la función de los mismos hacen que sea posible diagnosticar enfermedades con mayor precisión. Pero la ciencia es un proceso continuo: un nuevo descubrimiento acompañado de un determinado nivel de entendimiento origina otro descubrimiento. Todavía hay mucho por entender y, de llegar a ese nivel, en el futuro se podría incluso prevenir enfermedades. El mundo de la genética está viviendo una época emocionante.

En el caso del síndrome de Kabuki, se ha descubierto que las mutaciones del gen MLL2 se producen en el 75% de las personas que han sido diagnosticadas con este síndrome sin pruebas evidentes. Se descubrió, además, que dichas mutaciones son de dos tipos: mutaciones sin sentido y mutaciones con cambio del marco de lectura, que dan lugar a una proteína acortada y no funcional. La mutación sin sentido es el resultado de un cambio en un par de bases de ADN. La secuencia alterada de ADN le comunica prematuramente a la célula que deje de «construir» proteínas. Este tipo de mutación causa que se produzca una proteína acortada que funciona mal o no funciona en lo absoluto. En el siguiente ejemplo, se puede apreciar cómo el cambio de la base timina (T) da lugar a una nueva lectura (TAG) que remplaza a la prevista (CAG). Ya que TAG se lee como una «parada», la proteína resultante es más corta. Revise nuevamente la rueda de decodificación del ADN para ver cómo sucede esto. La mutación con cambio del marco de lectura se produce cuando la adición o pérdida de bases de ADN cambia el marco de lectura de un gen. Un marco de lectura consiste en grupos de tres bases, en los que cada grupo codifica un aminoácido. En una mutación con cambio de marco de lectura cambia la manera en la que se agrupan las bases y cambia el código de los aminoácidos. La proteína resultante por lo general no es funcional. Todas las inserciones, supresiones y duplicaciones pueden ser mutaciones con cambio de marco de lectura. En el siguiente ejemplo se puede observar cómo un cambio de la primera base de ADN resulta en que las siguientes se lean de manera incorrecta.    

nonsense            frameshift

El caso del síndrome de Kabuki  Suplemento de Maggie McMillin, Coordinadora de Investigación Clínica en la Universidad de Washington

El genoma es el código genético completo de un ser humano. En el Proyecto Genoma Humano los científicos observaron por primera vez todas las bases (las «letras») del genoma, que son alrededor de cuatro mil millones. Todavía es muy difícil y caro el secuenciar un genoma en su totalidad.

Sólo alrededor del 1% del genoma contiene genes, unos 20.000 cada uno. Recuerde que los genes son los componentes del genoma que codifican las proteínas, las que a su vez se encargan del funcionamiento corporal. Si algo no funciona adecuadamente o no se desarrolla bien, los genes son el primer lugar donde se debe buscar el cambio que pudo haber causado la enfermedad o el mal funcionamiento. El término exoma (de reciente creación) está relacionado con la secuenciación selectiva de todos los genes. La secuenciación del exoma es una manera de centrarse en el análisis del componente más importante del genoma. Además, debido a que en una secuenciación se hace mucho menos que en un análisis de todo el genoma, el costo es mucho menor.

Recientemente, investigadores que estudiaban el síndrome de Kabuki en la Universidad de Washington y en el Hospital Infantil de Seattle utilizaron la secuenciación del exoma para identificar el gen que causa el síndrome. En el estudio, los investigadores secuenciaron los exomas (todos los genes) de diez personas con el síndrome de Kabuki. Posteriormente, se comparó dicha información genética entre los diez sujetos para determinar si había un gen con la mutación que se prevé fue la causante de la anomalía de la proteína. Descubrieron que el gen MLL2 presentaba cambios, o mutaciones, en nueve de los diez sujetos. A continuación, los investigadores, por medio de una secuenciación selectiva, buscaron el mismo gen en más personas con el síndrome de Kabuki, y alrededor de un 75% presentaba un cambio en dicho gen. Éste proporciona las instrucciones (como si fuese una receta de cocina) para producir un tipo de proteína llamada histona metiltransferasa, en cuya estructura se enrolla ceñidamente el ADN, como si se tratara de un carrete de hilo, lo que ayuda a que todo el ADN quepa dentro del núcleo de la célula. Cuando una célula tiene que «leer» el ADN para producir una proteína y realizar alguna función, desenrolla la partecita que tiene que leerse. La histona metiltransferasa es un tipo de proteína, llamada enzima, que ayuda a desenrollar el ADN de la histona.

Hay dos indicios de por qué este gen causa el síndrome de Kabuki:

  1. Las personas sin Kabuki (grupos control) no presentan los mismos tipos de cambios en este gen en particular.
  2. Los padres de las personas con Kabuki no presentan dicho cambio (a menos de que ellos también padezcan de Kabuki).En su mayoría, esta mutación que se da en personas con Kabuki es un cambio nuevo y «esporádico». Ésta sólo ocurre por casualidad.

Esto significa que los investigadores han identificado el gen MLL2, que explica un gran número de casos de síndrome de Kabuki, y que ya se puede realizar un ensayo clínico. En personas con Kabuki que no presentan estas mutaciones, es probable que algún otro gen sea el causante del síndrome. Los investigadores aún están llevando a cabo un estudio para encontrar otros genes.

Todavía no se sabe cómo las mutaciones del gen cambian la función de las proteínas ni por qué causan que se presenten las características del síndrome de Kabuki. Se desconoce, también, si diferentes cambios en los genes pueden dar lugar a características clínicas de diferentes grados de gravedad. Sin embargo, ahora que el gen se ha identificado, los científicos tienen ante ellos el siguiente paso en su afán de tratar de responder estas interrogantes.

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